Решение Коллегии ЕЭК от 14.01.2020 № 1 "Об утверждении Руководства по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях"

В соответствии со статьями 30 и 56 Договора о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года, пунктом 14 Протокола о применении санитарных, ветеринарно-санитарных и карантинных фитосанитарных мер (приложение N 12 к Договору о Евразийском экономическом союзе от 29 мая 2014 года), статьeй 4, пунктом 7 статьи 7, пунктом 1 статьи 9 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года и пунктом 5 перечня актов Евразийской экономической комиссии по вопросам регулирования общих рынков лекарственных средств и медицинских изделий в рамках Евразийского экономического союза на 2017 – 2019 годы (приложение к распоряжению Совета Евразийской экономической комиссии от 17 мая 2017 г. N 15) Коллегия Евразийской экономической комиссии РЕШИЛА:

1. Утвердить прилагаемое Руководство по установлению допустимых пределов воздействия на здоровье в целях идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 6 месяцев с даты его официального опубликования.

1. Настоящее Руководство применяется для анализа и оценки рисков при производстве разных, лекарственных средств, в том числе высокоактивных на общих производственных (технологических) линиях с целью установления допустимых пределов воздействия на здоровье.

2. При производстве разных лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях существует потенциальная опасность их перекрестной контаминации.

3. В случае если одно лекарственное средство в процессе совместного производства контаминирует другое лекарственное средство, его необходимо рассматривать с точки зрения создаваемого им риска для человека или животного, независимо от его положительного воздействия при применении по прямому предназначению. Присутствие таких контаминантов необходимо контролировать в соответствии с риском, который они представляют. Риск определяется содержанием контаминирующего вещества, которое можно признать безопасным для всех популяций. В целях идентификации возникающих рисков следует использовать допустимые пределы воздействия на здоровье, являющиеся производными безопасного порогового значения для содержания контаминирующего вещества. Применяемые производителем инструменты подхода к идентификации рисков должны быть основаны на использовании научной оценки фармакологических и токсикологических данных для критериев оценки: допустимой ежедневной экспозиции (PDE), пороге токсикологической угрозы (ТТС), приемлемой ежедневной экспозиции (ADE), предельной экспозиции на рабочем месте (OEL) что позволяет проводить анализ рисков и контроль экспозиции продуктов перекрестной контаминации для человека.

4. Инструменты подхода к идентификации рисков при производстве лекарственных средств на общих производственных (технологических) линиях, представленного в настоящем Руководстве, разработаны в соответствии с Правилами надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 77 (далее – Правила производственной практики).

5. При достаточном обосновании для установления безопасных пороговых значений, указанных в пункте 4 настоящего Руководства, допустимо отклонение от основного подхода, описанного в разделе IV настоящего Руководства.

6. В процессе производства лекарственных средств к случайной перекрестной контаминации приводят неконтролируемый выброс пыли, газов, паров, аэрозолей, генетического материала или организмов:

Из активных фармацевтических субстанций, других исходных материалов, а также других видов продукции, обрабатываемых одновременно;

из остаточных загрязнений на оборудовании;

от одежды операторов.

Вследствие возможного риска производство определенных классов лекарственных средств (включая определенные антибиотики, определенные гормоны, определенные цитотоксические вещества и определенные высокоактивные лекарственные средства) требуется проводить в специально отведенных или выделенных помещениях и на специальном оборудовании.

7. В процессе производства лекарственных средств для снижения риска контаминации необходимо использовать очистку и валидацию процесса очистки на основе применения таких пороговых значений контаминирующих факторов в исследованиях валидации процесса очистки, которые допустимы для переноса в новый производственный процесс. Для установления таких норм используют подходы, которые не учитывают доступные фармакологические и токсикологические данные. Следовательно, требуется индивидуальный подход к идентификации рисков и поддержанию мер по снижению рисков для всех классов фармацевтических субстанций.

8. Целью настоящего Руководства является представление подхода к анализу и оценке фармакологических и токсикологических данных отдельных активных фармацевтических субстанций и обеспечение возможности установления пороговых значений (норм), для того чтобы обеспечить соответствие производственного процесса требованиям Правил производственной практики. Пороговые значения допускается использовать в качестве:

инструмента идентификации рисков;

обоснования предельных значений переносимых остатков действующего вещества (контаминанта) в последующий производственный процесс, при валидации процесса очистки.

В соответствующих случаях допускается использовать общие принципы, изложенные в настоящем Руководстве, в целях получения порогового значения для идентификации таких рисков при производстве активных фармацевтических субстанций.

9. Областью применения настоящего Руководства является обеспечение безопасности пациентов и целевых продуктивных животных, подвергающихся воздействию остаточных количеств действующих веществ (контаминантов) при приеме лекарственных препаратов, а также потребителей, потенциально подвергаемых влиянию остаточных количеств действующих веществ (контаминантов), присутствующих в продуктах питания животного происхождения в результате лечения целевых продуктивных животных ветеринарными лекарственными препаратами, в которых содержатся остаточные количества действующих веществ (контаминантов). Настоящее Руководство устанавливает подход к получению научно обоснованного порогового значения для отдельных действующих веществ, подлежащего применению в целях идентификации рисков. В целях применения единого подхода для любого производственного процесса в рамках фармацевтической отрасли в настоящем Руководстве описывается способ представления данных, которые лежат в основе установления порогового значения.

10. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"действующее вещество" – активная фармацевтическая субстанция, входящая в состав лекарственного средства;

"доза, не оказывающая видимого нежелательного эффекта" (No-Observed Adverse Effect Level, NOАEL) – наибольшая концентрация или количество действующего вещества, не оказавшее в эксперименте нежелательное влияние на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени, которое можно было бы отличить от аналогичных параметров у контрольных организмов-мишеней, относящихся к тому же биологическому виду и линии при заданных условиях экспозиции (выраженных в виде массы активной фармацевтической субстанции в миллиграммах на 1 килограмм массы тела организма-мишени);

"допустимая ежедневная экспозиция" (Permitted Daily Exposure, PDE) – максимальная допустимая доза конкретного действующего вещества, не вызывающая негативных последствий при ежедневном применении в течение всей жизни человека;

"наименьшая доза, оказывающая явный нежелательный эффект" (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOАEL) – наименьшая концентрация или количество действующего вещества, оказавшее в эксперименте нежелательное влияние на морфологию, функционирование, рост, развитие или продолжительность жизни организма-мишени, которое можно было бы отличить от аналогичных параметров у контрольных организмов-мишеней, относящихся к тому же биологическому виду и линии при заданных условиях экспозиции;

"порог токсикологической угрозы" – генотоксический уровень экспозиции примеси, который приводит к теоретическому канцерогенному риску, равному 1 дополнительному случаю онкологического заболевания на 100 000 пациентов при пожизненной экспозиции.

Расчет PDE предусматривает:

Выявление рисков путем анализа всех значимых данных;

определение критических эффектов;

установление NOAEL, в отношении явлений, признанных критическими эффектами;

использование ряда поправочных коэффициентов для учета влияния различных видов неопределенности.